澳大利亚临床生物化学家协会（AACB）文件

定量医学检测中的测量的不确定度

-实验室应用指南-

制定者：AACB测量的不确定度工作组
执笔者:G.H. White, I. FarRance
2004年11月
联络方式：澳大利亚临床生物化学家协会
PO Box 278, Mt Lawley, Western Australia, 6929, Australia.
电话：+61-8-9370 5224  传真：+61-8-9370 4409  Email：office@aacb.asn.au

 

前  言

澳大利亚医学实验室必须在2005年7月1日后按照ISO 15189进行认可，这些准则是为了回应此要求。目的是以最少的计量术语，对测量不确定度概念提供一个总体的概述，同时提供一个切实可行的准则，以协助实验室符合认可要承。
 
此指南不是对测量的不确定度的最终叙述，它不是一个在各方面都符合正规计量学的计算方法。这并不意味着要替代那些更为严密的方法。这些严密方法在下面情况是需要的，如校准实验室，试剂和校准品的制造商，参考实验室，或是权威或参考方法的属性。

此指南是由测量的不确定度工作小组编写的，小组是在澳大利亚临床生物化学家协会的科学和法规事务委员会的主持下设立的。
 
除澳大利亚临床生物化学家协会（AACB）外，该工作小组的成员包括澳了大利亚医学科学研究院（AIMS），国家检测机构协会（NATA），国家病理学认可咨询委员会（NPAAC）与澳大利西亚皇家病理学院（RCPA）。

Graham White（召集人） Flinders Medical Centre, Adelaide. AACB
Tom Hartley Royal Hobart Hospital, Hobart. AACB
Ken Sikaris Melbourne Pathology, Melbourne. AACB
John Whitfield Royal Prince Alfred Hospital, Sydney. AACB
Ian Farrance PathCare, Geelong. NPAAC
John Glasson IMVS, Adelaide. AIMS
Tony Barker LabPLUS, Auckland, New Zealand. RCPA
Jenny Kox Medical Testing, Melbourne. NATA
（从2004年3月开始）
Georgina Kanizaj-Clark Medical Testing, Melbourne. NATA
（到2004年3月）

此指南提供了切实可行的建议和工作案例，以协助实验室达到ISO 15189和IEC 17025对测量的不确定度的要求。目前，此规定只适用于定量检测，但许多概念也适用于定性结果的检测方法。工作组在制定这些准则工作中，认识到医学检测中测量不确定度的理论和实践方面仍然在不断地发展，指南将在适当的时候进行修改。
 
工作组欢迎对本指南的评论（email: graham.white@fmc.sa.gov.au）。
 

内  容

第一部分 测量的不确定度—概述
 引言
 术语
 测量的不确定度、溯源性和数字的有效性
 什么是溯源性？
 为什么测量不确定度？
 什么是测量的不确定度？
 什么是医学检测中的测量的不确定度？
 测量的不确定度包含什么？
 工作组对医学实验室的建议
 分析物与被测量—重要的差异
 分析偏差（系统变异）
 测量的不确定度和报告的有效数值
 测量的不确定度和适用性
 测量的不确定度和临床应用
 工作组对评估测量的不确定度建议的总结

第2部分 执行测量的不确定度—临床实验室的程序
 测量的不确定度数据库
 步骤1：定义被测物
 步骤2：评定测量的不确定度
 步骤3：评估测量的不确定度是否符合临床目标

第3部分 不确定度信息的临床应用
 为临床应用提供测量的不确定度数据

第4部分  测量的不确定度作为一种实验室方法
 附录A：实验室方法应用测量的不确定度的概要流程图
 附录B：化学病理学方法的测量的不确定度信息的记录实例
 附录C：合成不确定度组分
 附录D：血红蛋白HbA1C检测中的不确定度
 附录E：检测报告中包含测量的不确定度信息—实例

第5部分 定义

第6部分 参考文献
 

第一部分 测量的不确定度—概述

引言
“带有不确定度定量声明的检测结果才是完整的。需要不确定度以确定结果是否适合于预期目的，并确定其是否与其他类似结果相一致。”¹
测量的不确定度提供了对检测结果质量的一个定量评估，因此是校准和检测实验室质量体系的一个核心要素。为了反映这一点，多个国际计量和标准制定组织共同制订了Expression of Uncertainty in Measurement（GUM）指南，为实验室提供了表达测量的不确定度的正式计量术语和方法框架。²随后，国际标准ISO/IEC 17025与ISO 15189（为医学检测重新编写的17025），要求实验室对他们的检测，根据GUM提供测量不确定度的估值。
GUM的方法主要为研究物理测量，如长度、温度、重量、导电率等，并用数学理论和实验观察来评估检测程序所有相关组分的标准不确定度。目前还不清楚如何将GUM方法应用于临床检验，国家病理学认可咨询委员会（NPAAC）在2000年1月将ISO/IEC 17025引入作为澳大利亚病理实验室的认可标准时，推迟了对测量的不确定度的要求。
ISO/IEC 17025和ISO 15189都简述了相互联系的二个计量概念，即测量的不确定度和溯源性。在医学检验中两者都不是新概念，如，临床生物化学家多年来一直寻求并溯源至国际承认的原级标准，并通过确定分析总误差的各个组分来确定测量的不确定度。1979年Tietz³对“临床化学中的综合测量系统”提出概述和优点，他描述了这样一个包括决定性、参考与现场方法的分层结构的测量系统，伴有相应的原级参考物质（标准物质）、二级参考物质和质控物。国家和国际能力比对计划明显地有助于与保持此测量系统的一致。
从长远来看，将常规方法溯源到国际公认的标准以及评估检测结果的不确定度将会有一个共同的参考区间，并可跨越实验室和方法的差异，对患者结果进行比较。可惜，目前完全能溯源的仅限于临床实验室使用的少数常规分析方法。
在此文件中，AACB的测量的不确定度工作组试图为评估的和报告常规定量医学检测方法的测量不确定度提供一个实用框架，并认识到要将生物测量的特殊性和ISO/IEC 17025与GUM的测量的不确定度原理二者结合起来。2005年7月ISO 15189（医学实验室质量与能力认可准则）将取代ISO/IEC 17025，对于澳大利亚医学实验室，应及时对他们的定量检测方法提供测量不确定度的估值。

术语
医学科学家一般不熟悉GUM使用的计量术语，也不是所有术语适用于临床实验室。本指南在可能的情况使用医学实验室术语，但保留了一些关键的正式术语以保证一致性（见定义）。最好选择术语测量的不确定度而不是测量不确定度，前者是ISO/IEC 17025与ISO 15189和一些组织如国际临床化学联合会（IFCC）和美国国家临床实验室标准委员会（NCCLS）选择的术语。

测量的不确定度、溯源性和数值有效性
测量的不确定度、溯源性和数值有效性虽是不同的但又是密切相关的概念，它们都影响定量检测结果报告的形式和所含的信息。此外，使用国际标准（SI）单位可为临床实验数据报告提供一致的基础。
不确定度：“与测量结果相关联的参数，可合理的表征被测对象数值的分散性（VIM）。”
溯源性：“通过一条具有规定不确定度的不间断的比较链，使测量结果或测量标准的值能够与规定的参考标准，通常是与国家标准或国际标准联系起来的特性（ISO 15189）。”
数值有效性：一个数的有效数字具有一定的实际意义。一个数的有效数字说明其对准确性特定等级的重要程度。⁴
标准国际单位制：计量单位系统以被主要国家协议所采用，用于科学、医学、工业和商业。SI是统一的系统，以长度（米，m），重量（千克，kg），时间间隔（秒，S），电流（安培，A），热力学温度（绝对温度，K），发光强度（坎德拉，cd）和物质量（摩尔，mol）七个基本量为基础。
医学检测存在很多潜在的“不确定性”，可显著影响检测结果（如，不良的标本采集或运输，患者相关因素，如生物变异和使用药物，抄写和报告错误等）。虽然重要的是识别和减少这些因素（如ISO 15189，5.8.5，“如果所收到的原始样品不适于检验或可能影响检验结果，应在报告中说明”），分析前和分析后影响并不影响检测程序本身固有的不确定度，因此这些因素可排除在测量的不确定度的评估外（图1）。

对如何确定和表达生物物质的测量的不确定度一直有争论，许多理论和实际问题仍需解决。JS Kroawer5与J. Kristiansen⁶的相对意见概括了对不确定度和溯源性的相关与争议的问题。特别是Kristiansen6的文章概述了不确定度和溯源性以及两者相互关系的基本概念。

什么是溯源性？
溯源性和不确定度是所有定量测量的基本属性。由于此类测量与某些等级和确定的标准相关，它们通过定义溯源到此等级或标准。溯源与测量结果相关，通过校准或比较的一条不中断的链，溯源至规定的计量标准，链中每个因素都可能有助于最终检测结果不确定度的形成。这个可导出已知参考值的不中断的比较链，使不同实验室（或同一实验室在不同时间）可比较结果，并将它们关联至通用的测量等级。推荐以SI单位为通用测量等级。
例如，作为医学检测方法的原级标准可能是国际同意的激素制品，通过中间参考制品链，对商品试剂盒的校准品赋值。只有己知中间参考制品和试剂盒校准品赋值的不确定度数值（测量的不确定度），才可保证试剂盒检测结果的溯源性（图2）。

为什么需要测量的不确定度？
ISO15189，5.6.2要求“适用且可能时，实验室应确定检验结果的不确定度”。
结果的不确定度的表达可比较不同实验室，或实验室内的结果，或与标准或说明书中的参考值进行比较。⁷
实验室通过设立与维持分析方法的质量，以确保检测结果适合于临床目的，所使用的方法要适合特定的临床应用。通过以下方式，测量的不确定度的估计原理有助于确保检测报告能适合临床目标：
 确定一个分析方法测量的是什么
 达到已确定的分析目标
 说明检测结果的置信度
 有助于界定、监测和指出检测方法何处仍可改进。

什么是测量的不确定度？
ISO 15189（3.19）：表征合理地赋予被测量之值的分散性,与测量结果相联系的参数（VIM）。

什么是医学检测的测量的不确定度？
不确定度的两个主要来源促成了定量诊断方法的测量的不确定度。首先，不确定度与用于常规方法的校准品中被测量的数值相关。此不确定度应由校准品供应商来评定，如果校准品在室内制备则由实验室进行评定。校准品不确定度数值的评定方法取决于数值是如何确定的（如重量分析、决定性方法等），对大多数方法来说，需要使用GUM描述的A类和B类、和自下而上的方法。目前只有一些校准品的制造商提供赋值的不确定度数值。
第二，不确定度与检测结果数值的随机误差相关，这通常发生在检测过程中。重复检测相同标本中的被测量可观察到数值的分散性，可查明此类不确定度组分。在医学实验室，此类分散性命名为不精密度，并一直作为对置信度的基本定量评估，可放在报告结果中。
从实用目的，建议以IQC的不精密度数来定量评定测量不确定度。对实验室的用户（临床医生），围绕临床决定值的检测结果的分散性是主要的不确定度，最有可能影响解释和临床管理。
只要已知检测方法的校准品和常规分析不精密度，则通过将两个评估值合成（方差的平方；见附录C）可计算检测结果的测量不确定度。

测量的不确定度包括什么？
ISO15189，5.6.2：“不确定度来源可包括采样、样品制备、样品部分的选择、校准品、参考物质、输入量、所用设备、环境条件、样本状态和操作人员的变更”。
检测方法的测量的不确定度是按SOP进行检测所需各个技术步骤的不确定度的合成。当已知校准品的不确定度估值，它形成检测方法测量的不确定度的一部分。在本导则中，将不在实际检测方法中的不确定度组分（如分析前和分析后的各个组分），排除在测量的不确定度定义之外。

工作组对医学实验室的建议
工作组认识到，测量的不确定度是定量医学检测方法质量的本质特性，因此是实验室认可的基本要求。工作组也认识到，执行测量的不确定度为实验室自身的诊断服务提供增值机会，尤其在教育用户要更好地理解检测的局限性，以及识别患者结果已发生或未发生有临床意义的变化。
GUM是世界范围内通用的作为描述测量的不确定度理论与应用的主要文件。它基于可靠的数学理论，利用概率密度函数和不确定度传播定律作为建立模型的基础。它概括了评定程序以及将所有输入量的标准不确定合成到最终结果的过程,。不过GUM也认识到正规的GUM计量学方法可能很难适用于某些检测类型。ISO/IEC 17025和ISO 15189也认识到评定测量不确定度的严密程度应基于客户的需要。因此工作组观点为，在医学检测中应该使用测量的不确定度的概念，但对实验室和检测结果的临床用户二者而言，评定测量不确定度必须具有实用意义。下面将介绍工作组关于这点的建议。工作组还认识到，在医学检测中，评定测量的不确定度的理论和实践仍在不断发展，本指南将在适当的时候进行修改。
实验室一般长时间采用同一检测方法，解释检测结果与参考区间关系时，与测量的不确定度最有关的信息是检测结果的不精密度，应尽可能在常规条件下取得不精密度数据（如使用多批次的校准品与试剂、多个操作者、设备维护、夏季/冬季等）。很容易从长期IQC的数据获得不精密度，计算标准偏差（SD）或变异系数（CV％），但有一点需特别说明：质控物质可能并不能完全反映患者样本的分析特性。在记录测量的不确定度时，应记录在95％置信区间（±1.96SD，或±1.96CV％）的不精密度。不建议使用室间质评计划中实验室的不精密度，来评估测量的不确定度，因为与IQC的有效数据相比，室间质评的数据点太少。
从报告数值的区间和检测的临床使用而言，更为合适的是记录不只一个浓度质控物的测量的不确定度（不精密度）。不精密度中的SD应与检验结果的单位相同，并引用适当的有效数值（或CV％，不精密度到最近的整数），被测量浓度最好接近临床决定限的临界值。
对于确认好的方法，建议至少使用6个月的IQC数据以计算日常不精密度，在可能情况下，至少每年更新一次。对于新方法，评定的数据要使用两个不同批次的校准品和试剂，每个质控浓度至少有30个数据，才可临时估算测量的不确定度。
作为开始和持续审查的一部分，实验室应确定，每种方法的测量的不确定度是否符合检测结果的临床目标（见下，测量的不确定度和适用性）。还要记录为什么不进行特定方法的原因。

分析物与被测量—重要的区别
分析物是用来识别物质或构成组分的术语，是测量的主语。但是，物质有许多属性，部分或全部可用来量化在适当检测系统中的物质。可用来计量测量系统中分析物的特定性能被称为被测量。

因此重要的是准确识别分析方法测定的是什么，如上述，这很简单。但是如分析原理为免疫测定时，对于被测量的真正本质，往往存在明显的不确定性（如，催乳激素/巨泌乳素；PTH/PTH亚类，hCG/hCG亚类）。应识别和记录，可能形成有临床意义的阴性或阳性干扰的交叉反应。

分析偏差（系统变异）
当在临床上，将检测结果与参考方法或者同一分析方法的数值进行比较时，分析偏差不会引入不确定度。但是，如果比较的临床决定限是由其它分析方法产生，则在评定方法的测量的不确定度（总分析误差）时，可能需要包括对分析偏差的评估。
对能完全溯源的方法（如校准品具有与国际认可标准相关的声称偏差和不精密度）而言，如使用适当的校正因子，则报告的结果没有系统偏差。对此类方法测量的不确定度的评估可包括校准品的声称不确定度的和方法的长期不精密度，按方差进行合成。

测量的不确定度和报告的有效数值
在定量结果报告中，使用有效数值不仅传输数值，还意味着所得结果的确定度。细读医学检测实验室的报告，常常发现很多结果具有看似很高，但却存在误导的不确定度。实验室需意识到医生并不知道他们所用结果的真正不精密度，使用错误有效数值的检测结果报告可引出误导。
例如应用血清肌酐的结果。浓度为150μmol/L时，大多实验室的SD约为4μmol/L。就是说在95％的时间内，结果在142-158μmol/L范围内。因此，考虑到分析不精密度，只需报告三个有效数值，有必要进行四舍五入为最接近的5μmol/L以适当表达结果真正的所在范围。⁸根据分析精密度和有效数值数量报告结果，常随着分析物浓度的变化而不同。在较高浓度的有效数值的数量随着不精密度变化而减少，如肌酐浓度超过400-500μmol/ L时，可能只需报告两个有效数值。
另一种报告格式是，考虑定量方法分析不精密度和适当的有效数值的结果，以数值区间报告结果。9使用此方法，选择被测量报告递增数值间隔，是基于二个结果应有置信区间的分析差异，说明两个结果在分析上有差异。是否采用此类型取决于分析方法和其不精密度。

测量的不确定度和适用性
ISO15189，5.5.1：“实验室应使用检测程序，……程序应符合实验室服务用户的需求并适用于检检。”
医学实验室的根本作用是得出符合其目标的常规检测结果；就是说，分析准确性和精密度符合他们所适用的临床目标。
为确定方法是否可产生“符合目标”的结果，需对测量的不确定度（如IQC的长期不精密度，偏差）的评定设定适当的分析目标。有些方法已有了国际同意的分析目标（如胆固醇和HbA1C），但缺乏建立偏差和不精密度目标的方法。一种国际建议并得到广泛使用的概念，是将分析物的个体内生物变异乘以比例系数，设为可接受的不精密度上限。要正确地选择比例系数，则与分析物自然变异相比，分析不精密度不会引起检测结果的明显变化。与此相似，相同方法已可用于总分析误差（偏差+不精密度）的目标设置。

ISO/IEC17025，5.4.6.2：
注解1：测量的不确定度评定所需的严密程度取决于某些因素，诸如：
—检测方法的要求；
—客户的要求；
—据以作出满足某项规范决定的窄限。
 
如果已达到总不精密度的分析目标，除非存在特殊的临床目标，并不需要分别单独进行识别和评估单独某一不确定度。如果达不到分析目标，则应识别总不精密度的主要因素（≥ 30%），并寻找减少的机会。此过程可能会导致一系列结果，从改变方法中的某一步骤到完全换用其它方法。也有一些方法，目前还无法按生物学变异设置它的分析目标，或者与临床应用不相关。审核此类方法时，将室内质控结果与相关的室外质控数据相比较，常是有帮助的。

测量的不确定度及临床应用
ISO/IEC 17025，5.10.3.1
c）适用时，评定测量不确定度的声明。当不确定度与检测结果有效性或应用相关，或当客户的指令中有要求，或当不确定度影响到规范限度的符合性时，检测报告中还需要包括有关不确定度的信息。
对医生来说，大多数测量不确定度的数据似乎没有直接的临床价值，但在特定临床机构中它可能有利于患者治疗。因此，对于实验室来说，理解检测报告的临床应用很重要，如果报告明显影响临床解释和患者治疗，实验室应识别测量不确定度的各种信息。总之，只要有要求，可从实验室随时获得这些信息。实验室也应考虑临床应用，知道在何处，实验室应适当地提供测量不确定度的信息，作为患者报告的一部分。如果医学实验室进行认可和切实履行临床责任，则如何通过一个有效临床途径，将测量的不确定度信息告知有要求的医生，将是一个很大的挑战。

工作组对测量不确定度评定建议的总结
与医学实验室临床用户最相关的测量的不确定度，是定量方法的总不精密度，这通过常规IQC可以反映出来。
 确定方法的被测量，临床重要决定限和干扰。
 
 记录长期IQC的平均不精密度，作为测量的不确定度估值（±1.96SD或±1.96CV％）。如果可行，应包括校准品赋值的不确定度。
 如果临床相关，且可适用，应以检测结果的临床应用为基础，使用生物学变异设置评定测量不确定度的分析目标。
 如果临床相关，应审查与分析目标不符的方法，以确定影响总分析不精密度的主要因素。
 以能反映该方法测量不确定度的有效数值报告检测结果。
 用户可得到与临床相关的测量不确定度信息，在某些临床情况，可在患者检测报告中提供。

第2部分  临床实验室执行测量不确定度的程序

测量不确定度的数据库
可从实验室工作记录得到大多数认可要求的信息。但是我们建议建立独立的测量不确定度的数据库，无论是电子的或是纸张的。这将有利于更新测量不确定度的信息，证明符合认可要求，满足客户对测量不确定度信息的要求。可按以下步骤建立此类数据库的最低要求的必有项目：

步骤1：定义被测量
一些常规方法对被测量质的分析特异性非常高，（如基于质谱测定分析原理的方法），而有些方法则还可测其它相关代谢物、相似分子结构的无关物质、或化学交叉反应。这些干扰物质可自然地或病理地存在于患者样本中，或来自于治疗或诊断药物。但是，临床用户是通过患者报告中的分析物（见定义）名称来识别检测结果，并不清楚实际检测分析物的特性。交叉反应或干扰物质可明显改变检测结果，而如何改变和改变的大小常是未知的。因此，记录下列各项对实验室就很重要：
 分析原理
 方法设计的被测量，实际被测量质是什么？测量单位。
 方法诊断的局限性
 其它具有影响临床解释的交叉反应的物质。
 
步骤2：评定测量不确定度
常常通过将报告的数值与参考值或临床决定值、或以前检测数值进行比较，来解释定量检测结果。对于大多数方法，用于比较的参考值，是使用相同方法确定或验证的，所以可用过IQC数据的长期不精密度来评定测量的不确定度，以±1.96SD或±1.96CV%来表示95%置信区间。术语“长期”是人为规定为6个月积累的质控平均值，以保证此值是在大多数工作条件下所积累的数据，能满意地反映常规方法的测量不确定度。对于新引进的方法，初始评估中确定的不精密度可暂时用来评定测量不确定度（至少30个数据点，并使用两个或更多不同批号的试剂和校准品）。每年至少更新一次测量不确定度。
对需要几个浓度质控品的方法，实验室应确定不同浓度的不精密度是否达到临床目标所需的差异。如果临床并不要求在不同浓度的不精密度有差异，则平均值±1.96SD（±1.96CV%）就可作为测量不确定度的估值。
对于一些方法，解释检测结果时，需与不同方法确定的参考值或临床决定值进行比较。在这种情况下，结果的不确定度不仅包括方法的分析不精密度，而且还包括系统误差（方法偏差）。对于这些方法，应记录长期偏差，最好由商业供应商提供校准品的溯源性和不确定度值，如不能时，可考虑从能力比对（EQA）得到此值。

步骤3：评估测量不确定度是否符合临床目标
如果已对常规方法评定了测量的不确定度（长期不精密度），则可将其与相应的临床目标比较，以评估其适用性。对于某些被测量，分析目标可能与临床或生理无关。但是对大多数被测量而言，分析目标应与检测结果的临床应用相关。一个国际认可的设定目标的方法，是基于被测量个体内生物变异。
基于被测量个体内生物变异，不精密度的分析目标有三个等级：
最佳：CV_A = < 0.25×CV_I
希望：CV_A = < 0.50×CV_I
最低：CV_A = < 0.75×CV_I
其中：CV_A=变异系数（分析），来源于长期不精密度。所选被测量浓度应尽可能接近临床决定限，如果不同浓度的CVA差异显著，则可能需在每个浓度单独评估CVA，这点很重要。
CVI=变异系数（个体内），来自个体内该特定被测量（分析物）的生物变异（参阅参考文献）。
大多数可设置在上述三项中的最低不精密度上，一般已可适合临床与技术目标。如果在PT中，无法与其他方法其它实验室相比较，或者认为所选目标不合适，则应考虑改为更现实的目标或者改变现用的方法。当分析物的CVI数据或者目标超出现有技术水平，可使用其他标准（如，PT计划的要求，参考区间的1/4，临床意见等）。基于个体内生物变异的分析不精密度目标有可能并不适合某些应用（如血清人体绒毛膜促性腺激素）。
如果：CV_A = >（所选定的系数）×CV_I
应识别该方法步骤/过程中对CVA影响≥30％的因素，并对它进行评估，以检查有无减小不精密度的机会。对于全自动分析系统来说这可能是不可行的。
如果不可能减小CVA或不可行，应考虑改变方法。
如果临床有用，对于治疗药物检测的个体内生物变异部分，可被药物血浆半衰期（t）和给药间隔（T）的药物代谢动力学变量所取代：
希望的CV_A =
如果通过与不同方法确定的参考值或临床决定值进行比较以解释检测结果，则还要考虑将偏差作为测量不确定度的一部分，并设置相应的分析目标。
基于生物变异为偏差分析目标，有三个等级：
最佳：B_A = < 0.125 (CV_I² + CV_G²)^1/2
希望：B_A = < 0.250 (CV_I² + CV_G²)^1/2
最低：B_A = < 0.375(CV_I² + CV_G²)^1/2
其中：B_A =偏差（准确性，系统变异）
CV_I=变异系数（体内），来自个体内特定被测量（分析物）的生物变异。
CV_G=个体间生物变异的CV（参阅参考文献）。
大多数可设置在上述三项中的最低偏差上，一般已可适合临床与技术目标。如果在PT中，无法与其他方法其它实验室相比较，或者认为所选目标不合适，则应考虑改为更现实的目标或者改变现用的方法。当分析物的CV_I/CV_G数据或者目标超出现有技术水平，可使用其他标准。
对于已有国际权威机构推荐的分析目标的方法，可采用此目标作为最低要求。
对于偏差和不精密度都须符合临床应用性能标准的方法，两个参数可方便地合并为允许总误差（TEA），可设置分析目标等级为：
最佳：Te_a = < 1.65 (0.25 CV_I ) + 0.125 (CV_I² + CV_G²)^1/2
希望：Te_a = < 1.65 (0.50 CV_I ) + 0.250 (CV_I² + CV_G²)^1/2
最低：Te_a = < 1.65 (0.75 CV_I ) + 0.375 (CV_I² + CV_G²)^1/2

第3部分  不确定度信息的临床应用

为临床应用提供测量不确定度数据
实验室应在一个“用户友好”和可理解格式中，综述常规定量方法关键测量不确定度的信息，不仅可在实验室中取得，实验室的客户也可得到，只要要求。发送这些信息的方式可以包括；显示在复印报告上，包括电子报告、刊登在实验室的书面或电子手册中。
提交检测结果和不确定性数据时，实验室应审查结果报告数值是否应用SI单位，以及不确定度的有效数值。如果未使用四舍五入，报告是否有能力说明不确定度数值可能有错误。Badrick9、Hawkings与Johnson10的文章为报告结果的有效数值提供指导。
只要合适，用户得到数据应包括：
 检测的被测量和单位（实际检测的分析物和分析物特性；如浓度或活性）
 方法原理
 如有，溯源到的国际标准（如，WHO或IRP激素制剂）
 诊断应用的局限性
 有临床意义的阴性和阳性干扰
 声称浓度和/或关键临床决定限的不精密度（测量不确定度）
 声称浓度和/或关键临床决定限的允许总误差。
对某些特定方法或临床应用，与检测结果一起提供不确定度，可潜在性地减少临床错误的解释（如，以免疫学为基础的方法中，申请检测人可能不知道抗体的特异性，能影响临床的干扰物质相关的交叉反应）。
可以理解，临床医生和实验室工作人员对定量检测都以结果的实际数值为中心，而忽视了数值不确定度的潜在含义。
除了检测结果的临床应用，还需考虑两个重要方面。最重要的是被测量的体内生物变异，这可能是区分健康与疾病的信号。二是分析方法的缺陷可能导致不同条件下产生不同的结果。非常重要的是，要将由于不完整分析（分析的不确定度）而产生的变异小于我们试图识别的检测信号。
作为一般原则，普遍建议检测方法不精密度的分析目标是，保持在生物个体内变异的一半以下（CVA<0.5CVI）。如果符合要求，分析变异小于生物变异，检测便可用于临床诊断和监控。但是，不确定度的影响到这里并没有结束，因为还可通过与参考人群（参考区间或界限）或与诊断临界值相比来确定诊断决策。用来确定诊断决定值的方法虽有自己的不足之处，但它们一旦确立便成为定值而无变化。分析不确定性将改变检测结果与特定临界值进行比较时的“距离”。如果检测结果与诊断临界点间的“距离”小于1.96SD，常说明（置信区为95%）如果重复分析，有可能在诊断临界值的另一侧得到分析结果（即阳性可变阴性，反之亦然）。应将分析的不确定性告知临床医生，否则医生会将报告结果绝对化。
用定量结果进行临床监测与诊断不同。首先，监测中不存在分析偏差（系统误差）的影响。如果初始结果人为增高，这并不要紧，因为随后的结果，也会以同样数量增高。其次，无论是初始和随后结果都有不确定度，所以比较两个数值时，会增大不确定度。统计学上，置信区间为95%时，两个结果差异大于2.77分析CVA（即√2×1.96）时，从分析角度才能认为它们有显著差异。
如果我们想从生物学观点知道患者的两个结果是否明显不同，除了分析变异外，我们还需要添加两个结果的生物学变异。要做到这一点，应合并计算被测量结果的分析变异和生物变异（见附录C3）。对比的患者两个结果差异需大于2.77分析和生物CV（2.77 ×√(CVA2+CVI2)），才能说，患者的病情有95%置信限可能发生变化（应该指出，这种计算基于下列假设，即健康和患者的被测量具有相同的生物学变异，而目前没有任何证据证实这点）。
除测量不确定度，还应知道实验室报告的有效数字，也可以说明检测结果不确定度的程度。只报告ALT结果为125U/L，并不能说明它与另一个结果126U/L的分析差异。但是，根据报告结果为三个有效数值，实际上暗示存在着差异。即使这些ALT结果四舍五入最接近10（即120U/L和130U/L），仍不能达到分析不确定度界限。但无论如何，四舍五入和有效数值使用适当时，可以最简单、清楚地传递实验室分析不确定度。
对检测结果是否存在明显变化的不同解释可引起临床意义的混乱。分析变化是否有临床意义？在声称患者结果出现临床显著变化前，再次强调生物变异的重要性。实验室在进行此类评论时，应是明确的、有帮助的。
最后，实验室如想获得和维持临床医生和患者的信任，就应该积极检查质控错误、监控、和自信地报告实验的不确定度。

第4部分 将测量的不确定度作为实验室方法

附录A：应用测量的不确定度（MU）作为实验室方法的概要流程图

附录B：化学方法测量不确定度信息的记录实例
1、被测量信息实例

2、测量不确定度信息的实例

3、测量不确定度与临床目标适合性的实例

附录C：合成不确定度组分
当报告结果来自于多个实际测量，最终结果的不确定度可通过合成测量不确定度的各个组分来计算。必须遵守数学规则，合成各个不确定度。与此相关的有两个公式，根据最终检测结果如何计算来选择公式。

1、通过相加/或相减单一检测来计算最终结果的测量不确定度的估值（即无协方差）。
如果结果（R）来自两个（或更多）单独检测（X与Y）的相加和/或相减，那么对测量给予的不精密度必须按它们的标准差（SD²）合成，即，
当R=X+Y或R=X-Y
则:

其中：SD_R、SD_X、SD_Y为独立分析的SD。 
实例：阴离子间隙（AG）的测量不确定度。¹¹
阴离子间隙（AG）是源自血清（血浆）钠、钾、氯和重碳酸盐检测的结合。
 
结果不确定度与各个独立的不确定度之合成相关，在测量程序的每个阶段产生独立的不确定度。当结果源自相加和/或相减，则通过将各测量SD合成（不能将CV用于合成）可精确表达合成不确定度：
 
 则：

 
阴离子间隙的扩展不确定度（SD_AG×2）=±4mmol /L

2、通过相乘/或相除单一检测来计算最终结果的测量不确定度的估值（即无协方差）。
如果结果（R）来自两个（或更多）单独检测（X与Y）的相乘和/或相除，那么，对测量给予的不精密度必须按它们的变异系数（CV）合成，即，
当 R=X×Y或R=X/Y
则
（SD_R/R）²=（SD_X/X）²+（SD_Y/Y）²
即（CV_R）²=（CV_X）²+（CV_Y）²
其中：CV_R、CV_X、CV_Y为独立分析的变异系数。
实例：肌酐清除率的测量不确定度
肌酐清除率来自血清（血浆）肌酐检测、定时（通常为24小时）收集尿液、进行尿液肌酐检测（在此范例中，假设每一项为独立的）。结果的不确定度是将每个测量阶段所产生的个别不确定度进行合成。由乘法和/或除法得到的结果，不确定度在数学上必须以CV表示：-

合成肌酐清除率计算的不确定度，其中：-
C =肌酐清除率    ml/sec
P =血浆肌酐      mmol / L
U =尿肌酐        mmol / L
V =尿量           ml
T =收集间隔      second
 
当P=0.1           SD_P=0.01
  U=10.0          SD_U=0.25
  V=1500          SD_V=15
  T=24小时（86400秒） SD_T=设定为无误差
C=（10.0×1500）/（0.1×86400）=1.74ml/sec
 
则C=1.74±0.36 ml/sec（清除率±2SD）
如果
P=0.1    SD_P =0.02
U=10.0   SD_U =0.25
V=1500   SD_V =15
T= 24小时（86400秒）SD_T=假设无误差
则C=1.74±0.70ml/sec（清除率±2SD ）

3、分析不确定度和生物变异的合成
如果需要将分析不精密度（SD_A）和个体内生物变异（SD_I）进行合成（SD_T）（如对比同一患者的两个结果），则可按如1所述来合成各自的变异。即
 
但是，如果决定分析不精密度的被测量浓度是在生物学变异的浓度范围（或约为生物学浓度变异范围），则可用CV代替SD。这仅适用于在此计算类型内所用分量的分母有相同的数值。
因此，如各项具有相同的平均值（或近似于平均值），则:
 
这可间接地如下所示，
假设：（CV_T）² =（CV_A）²+（CV_I）²
然后，（SD_T/T) ²= (SD_A/A) ² = (SD_I/I) ²
如果T=A=I（相同的平均值），则(SD_T/T)²=(SD_A/A)²=(SD_I/I)²
临床应用范例：
患者血浆碱性磷酸酶（ALP）活性为：95U/L，两天后为108U/L。
ALP测量的不确定度（长期IQC平均不精密度）：
CV_A=1.45%，质控均值为87U/L
ALP体内生物变异（Westgard网站的CVW）：CV_I=6.4%
分析和生物变异合成为CV：
 
如果两个结果存在分析和生物学上的不同，它们需要有下述差异



因而，95U/L+（95U/Lx18.3%）=95+17.4=112.4=112U/L
也就是说，第二个结果至少为112U/L，这样才可说在95%置信区存在分析和生物学上的差异。
因此，95U/L和108U/L有分析差异，但可能无生物学差异。

附录D：糖化血红蛋白（HbA_1C）检测中的不确定度
有效控制血糖会明显减少糖尿病患者的并发症。糖尿病控制与并发症临床试验（DCCT）的结果清楚地表明严格血糖控制可显着改善患者的预后。
糖化血红蛋白（HbA_1C）检测是长期血糖控制的重要标志物，要选择适合的检测条件并进行严格的监控。只推荐那些按照标准进行校准、并可溯源至DCCT、以及那些有高精密度（低分析CV）的实验程序。主要基于DCCT的结果、美国糖尿病协会（得到澳大利亚糖尿病协会、澳大利西亚皇家病理学院和澳大利亚临床生物化学家协会的共识和支持）推荐治疗糖尿病患者的主要目标是HbA_1C水平低于7.0%，这些患者的HbA_1C水平一般都持续大于8.0%。但是这些HbA_1C数值只适用于可溯源至DCCT参考程序的实验方法，以确保研究结论和决定限适用于患者HbA_1C的检测数值。可普遍接受的非糖尿病患者参考范围为4.0％-6.0％。
为对所建议的HbA_1C治疗级别7.0%与8.0%提供明确的分析上的区别，推荐表示为变异系数（CV）的分析（方法）不确定度，应小于3%。分析CV为4.0%或更高的方法就不适合，因为此分析不精密度水平不能区别超过1%的HbA1C的差异（即，不能区别7%-8%的HbA_1C水平）。
当分析CV（测量的不确定度）用于HbA_1C的实际检测中，可以测定适用于此差异的HbA_1C数值的可能范围。临床检测通常计算95%的置信区间，可通过检测数值加或减（±）1.96SD或1.96CV来计算确定不确定度范围。
例如，如果分析CV为3％，可认为测定的HbA_1C在此数值±两倍CV（此范例，检测数值为±6%）范围之内。下表表示当分析CV为3%（测量的不确定度为6%）时，不同浓度HbA_1C检测情况。

下图提供相似的信息，并且是一种可根据已知分析CV，查出不同浓度HbA_1C的检测不确定度范围的速查方法。

附录E：包含测量不确定度信息的检测报告——范例
1、催乳素
巨泌乳素在人群中并不少见，血清催乳素免疫测定时导致结果不同程度的增高。当这种干扰物质足够多时，可造成高泌乳素血症和泌乳素瘤的误诊与处理不当。当报告催乳素结果高于参考区间上限时，实验室应考虑对用户建议注意被测量的不确定度。
例如：
此法还可以检测巨泌乳素，如果数量异常可错误的提高催乳素结果。如果结果不符合临床预期，请联系实验室。

2、人体绒毛膜促性腺激素（hCG）
不同hCG免疫测定对下列物质，hCG、怀孕期增加的不同hCG片段、以及肿瘤产物检出和定量能力差异很大。临床用户往往不知道某种方法能检出/不能检出hCG的种类，以及制造商对检出限的警告。实验室应考虑通知用户hCG的测量不确定度，包括对检测结果的适当评论。
例如：
此实验只适用于诊断正常怀孕，而不应作为滋养层或非滋养层恶性肿瘤的诊断或管理的唯一标准。

3、单克隆小鼠夹心免疫测定
虽然对患者标本采取了一些技术措施，但有些方法仍对患者样本中高浓度的动物抗体和嗜异性抗体敏感，成为阳性或阴性的干扰物质。实验室应考虑通知用户此被测量的测量不确定度，包括对检测结果的适当评论。
例如：
如果标本中存在干扰抗体，此实验偶尔会产生假性高的或低的结果。这些会偶尔发生在个别病人身上，但也可能是因为成像/治疗目的而使用了小鼠抗体。

4、地高辛
一些地高辛免疫测定受到高剂量类固醇的严重负干扰。实验室应考虑选择性地通知临床用户（如重症监护医师）测量的不确定度。
例如：
患者接受高剂量螺内酯或脱氢皮质醇可能引起对地高辛实验的明显（可至50%）负干扰。

第5部分 定义

下面提出的定义存在不同的表达，虽然表达略有不同或采用不同的描述性词语，但是所有描述都具有相同的本质特征。提出下列定义为一致通过并有助于理解。

准确度
检测结果与被测量真值间的一致性的紧密度（IUPAC）。
由测量所得量值与被测量真值间的一致程度（VIM）。
数量最佳估值与其真值间的一致性。
见不准确度。

分析物
分析系统的组成部分（IUPAC）。
 
偏差
系统测量误差的估计值（VIM）。
一组平均值或重复检测和真值之间的数量差。此差异（正或负）以单位表示，测定数量或是真值的百分比。

误差（测量）
测得的量值减去参考量值（VIM）。
数量测定值和真值之间的差异。此差异（正或负）可以测定数量单位，或是真值的百分比来表示。

不精密度
一组重复检测结果的变化（IUPAC）。
一组重复检测结果的标准偏差或变异系数。必须说明重复的次数和平均值，必须按照此方法可被其他工作人员重复进行的方式进行设计。当特定术语用于表示不精密度的特定类型时，如室间、日内或日间时，这点尤为重要。

不准确度
定量术语用来描述（缺乏）检测程序的准确性（IUPAC）。
此差异（正或负）以测定数量的单位，或是真值的百分比表示。
见准确度。

被测量
拟测量的量（VIM）。
检测数量（主体特性、物质或现象，可分配等级）。如分析物是血清钠；被测对象可能是血清钠浓度或血清钠活性浓度（由检测程序确定）。

测量方法
对测量操作逻辑安排的归纳性描述（VIM）。

测量程序
根据一种或多种测量原理及给定的测量方法，对测量所做的详细描述（VIM）。

测量系统
一套组装的和适用于特定量在规定区间内给出测量值的一台或多台测量仪器，包括任何试剂和电源（VIM）。

计量学
测量及其应用的科学（VIM）。

精密度
在规定条件下，对同一或类似被测对象重复测量所得示值或被测量的值间的一致程度（VIM）。
规定条件下，通过实验步骤获得的独立检测结果间一致性的紧密度。影响结果的实验误差的随机部分越小，程序的精密度越高（IUPAC）。
见不精密度。
 
能力验证
进行室间比对可确定实验室独立检测、测量或观察的性能，监控实验室的持续性能（参与外部能力测试的病理实验室标准；NPAAC）。

溯源性
通过一条具有规定不确定度的不间断的比较链，使测量结果或测量标准的值能够与规定的参考标准，通常是与国家标准或国际标准联系起来的特性（ISO 15189）。
检测设备（或实物量具）的指示程序可与讨论中被测对象的国家或国际标准相对比（ILAC-G2：1994，测量溯源性）。
原则上，溯源性和测量的不确定度密切相关。如果用于实验的标准或校准品无法溯源至与其相当的纯物质，那么被测对象的数值便无法正确得知。实际上，溯源至国际标准往往超过实验室的控制，只能依赖方法或试剂盒的供货商来建立溯源链。对专业性的手工检测，实验室有可能购买和使用纯物质作为标准；这种情况下，溯源性包括在方法内，实验室可进行控制（标准物质的选择、称重、制备、稀释）。
分析混合物存在很多困难，这经常发生在生物系统中。依赖于试剂酶、抗体或抗原的方法系统特别麻烦。在检测基体中具有其它相似反应的组分；经过转译后修饰或部分降解的蛋白质可能产生不同程度的交叉反应；同时来源不同的试剂抗体，在区分不同物质的能力也可能不同。此外，溯源链不完全，在分析过程的每个阶段都可产生误差。这就是为什么定义提出在不中断的比较链中，全部都有声称的不确定度。

测量的不确定度
与检测结果相关的参数，可合理表征的描述被测对象数值的分散性（ISO15189与VIM）。
医学实验室工作人员都熟悉这个概念，分析结果必然有误差（不确定度），对相同物质相同成分的重复检测将产生不同结果。通常，重复结果的频率分布接近于正态（Gaussian）分布，这可通过平均值、变异或SD表示（或许可通过偏态和曲线的峰态表示，但与此情况相关较小）。重复检测分布的变异或SD都是统计数值，“可合理表征被测量质数值的分散性”。

术语被测量（见定义）与以前所使用的术语相比可能并不熟悉。它只不过是物质的被检数量属性（特性，如光密度、荧光性、电压等）。与此相关连，在医学检测中为特定样本中靶物质的浓度（或其他检测属性）。与分析物不同，它是被检测的物质、化合物或元素。

医学实验室传统计算和引用多次检测的SD作为方法的实验精密度，或恰当的说是不精密度。测量的不确定度可表示为内部质控物或患者物质多次检测的SD。测量的不确定度是“与检测结果相关的”，看来随结果的高低不同而发生变化。它可能与结果数值的线性相关，此时在测量数值范围内，变异系数（CV）可能是恒定的，但这应验证而不只是假设。非常低浓度时，测量的不确定度的置信区间与零重叠，这就确定了该方法的检测限。测量的不确定度可能受样本基体的影响；例如，就是尿液与血清中被测量浓度相同，两种基体中被测量的测量的不确定度仍可能不同。

第6部分 参考文献

参考文章
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一般引用与参考书目
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Westgard JO. Desirable specifications for Total Error, Imprecision, and Bias, derived from biologic variation.www.westgard.com/biodatabase1.htm (accessed November 2004).

翻译：袭莎  校对：杨振华 

 

审核者言:

 从我个人看澳大利亚人似乎有些保守，在ISO公布15189“医学实验室质量和能力认可准则”前后，仍在2000年决定引用ISO 17025作医学实验室认可的标准，并延缓对“测量不确定度”的要求。随形势发展，改为从2005年7月起，改用ISO 15189认可医学实验室，并明确要评定测量不确定度。值得我们学习的是，作为专业学会的澳大利亚临床生物化学家协会, 为配合此项转变，及时地在2004年11月颁布了“定量医学检测中的测量的不确定度-实验室应用指南-”导则。编制此文件的工作组还有七个有关学会，特别是有负责实验室认可的NATA代表，使此文件具有相当权威性。

 用现在眼光来看此文件，存在不少值得商榷之处，例如有些术语与计量学的不同或使用不当，某些具体做法似乎过于简单等等。但也有不少亮点：

 首先是“测量的不确定度”概念只限于分析（测量）过程。在图一中有一圆框将测量不确定度限于分析过程，并写明“分析前和分析后影响并不影响检测程序本身固有的不确定度，因此这些因素可排除在测量的不确定度的评估外（图1）”。在另一处更明确写到“在本导则中，将不在实际检测方法中的不确定度组分（如分析前和分析后的各个组分），排除在测量的不确定度定义之外。”我个人非常同意此观点。假如将分析前和分析后组分的不确定度也包括在内，则最后的合成不确定度将相当大，而医学实验室又无法控制住众多的分析前、后因子。这样，很难用下列语句来说明不确定度的重要性：“测量的不确定度提供了对检测结果质量的一个定量评估，因此是校准和检测实验室质量体系的一个核心要素。”因为实验室应负责的，也是能控制的应只是分析过程的“测量不确定度”。

 第二个亮点是对GUM等经典文件的评论“GUM的方法主要为研究物理测量，如长度、温度、重量、导电率等，并用数学理论和实验观察来评估检测程序所有相关组分的标准不确定度。目前还不清楚如何将GUM方法应用于临宋检验，…”。在另一处说“GUM是世界范围内通用的作为描述测量的不确定度理论与应用的主要文件。它基于可靠的数学理论，利用概率密度函数和不确定度传播定律作为建立模型的基础。它概括了评定程序以及将所有输入量的标准不确定合成到最终结果的过程。不过GUM也认识到正规的GUM计量学方法可能很难适用于某些检测类型。ISO/IEC 17025和ISO 15189也认识到评定测量不确定度的严密程度应基于客户的需要。”这些都说明按澳大利亚学者观点，人们很难在医学实验室应用经典、精密的评定测量不确定度的方法。在“工作组对医实验室的建仪”一节中写到“工作组观点为，在医学检测中应该使用测量的不确定度的概念，但对实验室和检测结果的临床用户二者而言，评定测量不确定度必须具有实用意义。”

 工作组化了不少篇幅叙述了什么是“对实验室和检测结果的临床用户从二者而言”、“评定测量不确定度必须具有实用意义”。审核者最感兴趣的是这一段话“对能完全溯源的方法（如校准品具有与国际认可标准相关的声称偏差和不精密度）而言，……对此类方法测量的不确定度的评估可包括校准品的声称不确定度和方法的长期不精密度，按方差进行合成。”医学实验室有可能从这找到实用的评定测量不确定度简单的方法。

 本指南还有其它一些亮点：如附录B的三个记录测量不确定度信息的实例表，以及第2部分中步骤3：评估测量不确定度是否符合临床目标等，都可给按ISO 15189进行认可的医学实验室不少启示。

 注意到 “工作组在制定这些准则工作中，认识到医学检测中测量不确定度的理论和实践方面仍然在不断地发展，指南将在适当的时候进行修改。”人们期待在不久将来能看到文件的修订版。

杨振华